Los estudios clínicos de Cozzolino (1) y Farid Mojtahedi  (2) describen un prometedor nuevo protocolo farmacológico combinado con análogos de la GnRH (GnRHa),  inhibidores de la enzima aromatasa y, en el caso de Mojtahedi, también con histeroscopia, para el manejo de pacientes con adenomiosis severa y fallos de implantación recurrentes .

La adenomiosis aumenta el riesgo de efectos obstétricos adversos y disminuye las tasas de implantación

El estudio ADELIN, un metaanálisis con datos de más de 5,5 millones de mujeres, confirma que la adenomiosis constituye un factor de riesgo independiente con impacto en la salud materna, fetal y reproductiva. Las pacientes afectadas presentan una mayor incidencia de preeclampsia, hemorragia posparto, rotura prematura de membranas pretérmino y malposición placentaria. Los resultados neonatales también se ven comprometidos, con un aumento estadísticamente significativo de partos prematuros, presentaciones fetales anómalas, bajo peso al nacer y recién nacidos pequeños para la edad gestacional. Estas complicaciones se atribuyen a alteraciones en la zona de unión uterina, a la inflamación crónica y a la contractilidad miometrial anómala, lo que justifica una vigilancia prenatal dirigida (3).

En cuanto a la reproducción asistida, el análisis evidencia tasas más bajas de embarazo clínico y de recién nacidos vivos tras la transferencia embrionaria, así como un mayor riesgo de aborto espontáneo (3).

Un nuevo protocolo de supresión combinada para las pacientes con adenomiosis severa

Cozzolino y Mojtahedi indican que la supresión pituitaria lograda exclusivamente con GnRHa puede resultar insuficiente en casos de adenomiosis severa. Esta limitación terapéutica se debe a que el tejido adenomiósico presenta una hiperactividad de la enzima aromatasa, lo que induce una síntesis local de estrógenos de forma independiente a la función ovárica. Este hiperestrogenismo intralesional altera la expresión de los receptores hormonales, favoreciendo la resistencia a la progesterona y manteniendo un microambiente uterino que compromete la receptividad endometrial (1,2).

Para inhibir la producción estrogénica refractaria, los autores proponen un abordaje de supresión dual (Fig. 1). Cozzolino et al. documentan que la adición de letrozol (un inhibidor de la aromatasa) al tratamiento con GnRHa reduce eficazmente los niveles de estradiol sérico, lo que induce una atrofia adecuada de las lesiones de adenomiosis antes de la transferencia embrionaria. De forma complementaria, Farid Mojtahedi et al. aplicaron este mismo esquema de bloqueo endocrino (GnRHa más letrozol) y lo integraron con una histeroscopia diagnóstica, con la idea de que la irrigación de la cavidad podría eliminar glicoproteínas de la superficie endometrial que limitan la receptividad endometrial (2). 

La implementación de esta terapia combinada demostró resultados clínicos favorables en las series publicadas. En el estudio de Cozzolino, las cuatro pacientes diagnosticadas de adenomiosis severa lograron gestaciones clínicas y nacidos vivos tras el tratamiento. De manera homóloga, las tres pacientes documentadas por Farid Mojtahedi completaron gestaciones a término, con partos entre las semanas 36 y 40.

Limitaciones

A pesar de los resultados clínicos favorables, ambos estudios presentan importantes limitaciones metodológicas inherentes a su diseño como series de casos. La restricción más significativa es el tamaño muestral extremadamente reducido, ya que la investigación de Cozzolino analiza únicamente a cuatro pacientes, mientras que el trabajo de Farid Mojtahedi se basa en una cohorte de apenas tres mujeres. Los propios autores advierten que será preciso desarrollar ensayos prospectivos y controlados a mayor escala que permitan definir con rigor estadístico la duración óptima, la posología exacta y los fenotipos de adenomiosis que realmente se benefician de este nuevo tratamiento endocrino combinado, profundamente esperanzador, para las pacientes con adenomiosis severa.

La preparación endometrial en ciclo natural modificado conlleva mejores resultados, pero quizás no en todas las pacientes.

El ensayo clínico aleatorizado de Bellver et al. (2025) evaluó el impacto del método de preparación endometrial en las complicaciones del embarazo tras la transferencia de un único embrión euploide (4). Aunque el estudio no alcanzó su tamaño de muestra inicial, los resultados mostraron que el grupo preparado con un ciclo artificial (AC) presentó el doble de incidencia de preeclampsia que el grupo de ciclo natural modificado (CNM) (10,00 % frente a 4,39 %), si bien esta diferencia no alcanzó significancia estadística. No obstante, el estudio sí demostró que los ciclos artificiales se asocian con un mayor sangrado en el primer trimestre (42,85 % frente a 15,38 %), una mayor tasa de cesáreas (50,00 % frente a 33,71 %) y una menor tasa de recién nacidos vivos (40,53 % frente a 50,00 % en el análisis por protocolo). A partir de estos resultados, los autores sugieren minimizar el uso clínico de los ciclos artificiales, reservándolos para mujeres menopáusicas, y priorizar los ciclos naturales o levemente estimulados (4). Por tanto, la preparación endometrial en ciclo natural modificado, o natural puro, es, según la evidencia actual, el protocolo de elección en este tipo de ciclos pero probablemente no de forma universal. Seguramente haya un grupo de pacientes que se beneficien de realizar la preparación de su endometrio de otra forma.

José Luis Gómez Palomares, Md, PhD.

DECLARACIÓN DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL GENERATIVA

En la redacción de este artículo se han usado las siguientes herramientas de inteligencia artificial: Notebook LM, Vera Health y ChatGPT

BIBLIOGRAFÍA

1. Cozzolino M, Pellicer N, Galliano D, Pellicer A. Pituitary suppression with GnRH agonists before ART may be insufficient to treat women with severe adenomyosis. Reprod Biomed Online 2023;46(1):150–5.

2. Mojtahedi MF, Melado L, Edades J, Lawrenz B, Fatemi HM. Targeted management of adenomyosis: frozen embryo transfer outcomes with GnRH-agonist and letrozole therapy: a case series. J Med Case Rep [Internet] 2026;20(1). Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s13256-026-05907-1

3. Etrusco A, Agrifoglio V, D’Amato A, De Nigris A, Leone Roberti Maggiore U, Di Donna MC, et al. The ADELIN analysis: the presence of adenomyosis and its effects on maternal, neonatal, and obstetrIc outcomes: a systematic review and meta-aNalysis. Am J Obstet Gynecol 2026;234(4):919–79.

4. Bellver J, Del Arco A, Pellicer A, Caracena L, Serra V, Labarta E, et al. Risk of preeclampsia and other pregnancy complications in frozen single euploid embryo transfers after natural versus artificial endometrial preparation: A truncated randomized controlled trial. Placenta 2025;163:1–7